本文来自微信公众号：经纬创投 （ID：matrixpartnerschina），原文标题：《与中科院陶勇，聊聊合成生物学的选品、量产与技术突破》，头图来自：视觉中国
本篇是合成生物学系列的第3篇文章（前两篇见：《合成生物学的衰落与崛起》《如何投资合成生物学》），访谈对象是中科院微生物所微生物生理与代谢工程重点实验室主任陶勇，陶博士不仅在学术上有很高造诣，也对产业界有深厚研究，研究领域包括工业酶制剂与蛋白的重组表达策略、生物催化剂的开发利用等等。我们与陶博士探讨了合成生物学日益火热背后的原因，以及如何解决两个业界大难题——选品与大规模生产。
合成生物学为何火热了起来？
经纬：近1~2年来，合成生物学逐渐火热了起来，您认为背后的原因是什么？
陶勇：实际上，合成生物技术一直都有人在做，早期使用的手段比较传统，后来Amyris、Zymergen这些公司出现以后，他们将生命科学与工程学相结合，利用计算机和自动化等工具，开发了全新的方法和理念，相比于早期阶段，有许多创新的地方，比如早期技术开发的目的性很明确，只针对所关注的部分进行改造，在整体设计上会差一些。
后来大家对合成生物技术的研发策略进行了反思，引入了工程学的理念之后，在设计时就考虑了代谢网络的全局，经过构建-测试-学习-再设计的循环，形成了一个非常好的反馈机制，可以一轮一轮地尝试，高效地进行生产菌株的开发。研发效率的提升结合研发成本（基因测序、基因合成和基因编辑等）的降低大大促进了合成生物学的发展，也引起了各界的关注，包括产业人士和投资人，最近几年大家对这个领域期望也比较大，投资也比较热。
经纬：我们看待合成生物学创业公司，肯定还是非常关心技术、选品和规模化生产，我们也认为这几点是并重的，在Amyris做生物燃油和Zymergen做光学薄膜失败之后，您觉得未来1~3年这些问题还会是瓶颈吗？
陶勇：大家都在不断学习，Amyris最早就是做菌种，在高通量方面很不错，但没有把生产环节作为核心重点的业务方向，最终没有满足下游客户的需求，Amyris后来一直在纠正这个事情。令我比较惊讶的事情是，后面Zymergen又把这些问题重新经历了一遍，又在做平台和研发菌株，这些其实都做得很好，但还是没有打通全产业链，实际上Amyris目前已经聚焦做全产业链的事情了。
现在新的创业公司，应该从中学到全产业链的重要性。虽然你有很好的技术，你能把菌株迭代优化出来，但这个菌株也要能满足后面生产的一系列条件，才能做出产品产生商业价值，所以从前期就需要全产业链的布局和思考。
如何解决大规模生产的难题？
经纬：我曾经听到过一种观点说，目前在上游，比如像菌种设计和筛选，技术相对比较成熟了，但可能在下游的发酵生产环节，还存在很大问题，因为菌株在大规模生产中，会有很难控制的温度条件、压力条件等等，最终会导致转化率比较低。您怎么看待目前的发酵生产技术？
陶勇：其实发酵是比较成熟的产业，只是比较传统。发酵生产是另外一门学科，跟菌种设计不一样，发酵过程中碰到的工艺条件实现和控制等问题，很多是靠经验积累去解决，这需要时间，早期很多合成生物学公司按照标准化和工程化的思路，专注于菌株的设计与研发，而忽略了下游的发酵生产环节，而短时间内又没能补全这个短板，导致没能把生物制造全链条打通，这也是他们最终失败的一个原因。
陶勇实验室发酵工艺优化平台
经纬：我之前也跟一些产业人士交流过，主流观点认为要想解决大规模生产的问题，需要时间，一方面跟菌种本身有关，它不能那么脆弱，这是菌种设计的问题。另一方面是下游生产需要时间去摸索，要慢慢摸索不同的温度、环境、压力条件下，菌株的反应如何。您觉得未来会出现新的技术突破，来解决这个问题吗？
陶勇：生产虽然是工程学上的事情，但微生物毕竟是生命体，不是无机体，我认为我们至今还没有完全掌握生产环节很多变化背后的逻辑，我们需要更多的时间去摸索和积累经验。
当我们选择不同的底盘细胞，它对不同环境的反应是不一样的，或者学术一点的说法就是鲁棒性是完全不一样的。有人想通过开发一套通用模型来预测，但我不太相信一套模型能解决所有问题。因为一个标准的模型，只能针对一个底盘细胞来用，如果你想要去建一个模型能够满足所有情况，我觉得是不存在的。也许做理论的人想要找一个宏观的、统一的逻辑，但是同一问题实际到了每一个底盘细胞里面，具体情况都会有很大的差异，很难得到一个普遍适用的规律。
虽然我认为一套简单的模型解决不了工艺放大的问题，但是我相信AI技术可以在该领域有较大的应用，当AI遇到无法解决的问题时，就会去从海量的数据里寻找规律，这或许可以帮助我们解决工艺放大的问题。但前提是你要有足够的数据量，去支持AI寻找最佳逻辑，也就是前面要建很多菌株，去收集足够多的行为数据才行。
经纬：中国一直是一个发酵大国，在传统产品里，例如氨基酸、维他命、抗生素等等，已经占到全球产量的60%~70%。您觉得发酵的哪些环节还比较有迭代空间，哪些是已经比较成熟，甚至能到达国际领先水平的？
陶勇：我觉得在发酵生产设备上，国内还是有很大改进空间，本质上还是传统制造业的问题。国产的一些发酵罐，包括高速搅拌探头、高精度传感器等一系列产品，还是有所欠缺的，我们的很多设备工厂在意的是生产成本，而缺少了在关键零部件和高精度传感器等方面的投入。
之前有一家国际巨头到中国来做氨基酸的生产，他们把设备都调试好了，后来由于所生产产品的市场发生了变化，在撤出中国的时候，他们扔下其他所有设备，只把高速搅拌探头带走了，因为那个探头对他们来讲很重要，国内也没有。
所以很希望通过这一轮合成生物学的投资潮，来改善这些薄弱环节。企业做产业化，大学做原理、做专利、做核心技术，创新成果都在企业落地，因为企业的目的性很强，会把这些专利技术一步一步按照产业的需求去精益求精，并且一代一代地去迭代进化。
如何选品？
经纬：您除了在学术界，也一直有参与产业界，有没有踩过什么坑？比如在选品方面，有没有什么地方您觉得非常值得反思的？
陶勇：其实一直是踩着坑来做的。作为科学家，可能更多是按兴趣做，自己觉得什么东西是有意义的，就去做。可能是想了很多办法把一个东西从最原始的概念，做出最终的产品来，但最后发现这个产品并不一定是市场所需的，或者是法规上有很难突破的限制，导致产品无法进入市场，以前这种事情经常发生。所以后来我们一定从需求出发，先调研好市场对什么产品有需求，我们再回来设计，这样成功的可能性会大很多。
另一个经验教训就是，如何选择底盘菌？梳理以往的研发管线，我主要使用大肠杆菌体系来做，虽然像大肠杆菌和酵母等，它们在应用上比较成熟，而且容易基因编辑，但后来发现有些产品通过这个体系做出来一定会有某些缺陷。例如终端产品是某种酸性化合物时，产量到了一定程度，大肠杆菌就耐受不了了，低pH对大肠杆菌的生理的胁迫使得生产技术指标优化的空间很小，这时发现有问题，再返回来换用耐酸的底盘菌做，又需要很长的研发周期和精力。
这些问题都需要在前期就考虑到，当然很多时候前置思考并不能改变底盘菌的选择，存在一些客观的原因，比如很多耐酸的菌不好基因编辑，而且操作周期长，这时候就得从更全局的角度去平衡时间和效率的问题，因为如果最后不得不返工，反而得不偿失。
经纬：您提的这两个踩坑点特别有意思，对第一点来说，本质就是选品依然是合成生物学公司所面临的核心难题，您在选品方面有什么特别的经验？
陶勇：无论创业公司还是投资人肯定都非常在意的选品。如果没有选好产品，做出来的产品没有人要，没有人给技术买单，那肯定是会失败的，Amyris和Zymergen都曾经栽在这上面过。选品失败大致有两个原因，一是对市场的判断不准，另外就是这个产品其实很容易做，没有技术门槛。
在国内市场，后者是更致命的问题，如果一个产品大家都能做，技术壁垒不高，模仿得非常快，从当前的产业环境来看，能把一个产品一下子做烂掉。所以必须要有自己的技术壁垒，做别人做不出来或者做得差的品类，这样才能在市场上立足。
我一直认为选品有三个层次。第一层是大宗化学品，有些观点会认为做这个很吃亏，因为利润薄。但其实这个领域的想象空间是很大的，如果认准了某种有潜力的化工品，用更低成本和更绿色生产方式走传统石化替代路线，更容易在短期获得成功。例如，凯赛采用生物法制备长链二元酸，目前产能已经是全球最大，也是杜邦等公司的重要供应商，可以占领全球市场。
第二层是较高附加值的精细化学品。精细化学品从2010年开始到如今十多年，它的渗透率从20%提高到了60%，甚至到60%的占有量，后面还有40%因为价格高和生产难度大的原因没能推广，如果这些产品能通过合成生物学的方法把生产成本降低，让这些原本小众的产品大众化，把体量做大，也是非常好的商业模式。
第三层就是附加值极高的产品。无论是药物中间体，还是角鲨烯这样的日化产品关键成分，都属于这一类。这种产品往往售价很高，追求一克卖几千块，不需要特别大的产能，虽然市场规模可能是小几亿或者几十亿美金，但由于单价高，所以具有很高的毛利率。
Amyris的选品之路非常令人唏嘘，他们最初做出了法尼烯，但却把该产品的应用错误地定在了生物燃料上（跟酒精价格差不多），由于其成本相比于目标替代品石油的价格没有优势，如果不是靠着政府补贴卖了一点，这种替代品很难推向市场，最终不得不把法尼烯的专利卖给了一个传统化工巨头。
同一产品的定位从燃料转向维生素市场，结果就从一个失败的案例成了成功的典范，比生物燃油的反应式再多走一步，Amyris的法尼烯就可以成为维生素E新工艺的合成原料，由于成本的优势，该技术路线合成维生素E大获成功。
在角鲨烯这个产品上，Amyris终于走出了选品上的坑，目前已经占到了全球三分之一的市场，它既被Amyris应用在了护肤品领域，也被应用在了疫苗佐剂上，应用在护肤品就属于第二层，疫苗佐剂就属于第三层，因为疫苗佐剂比护肤品更为昂贵（疫苗佐剂需要全脂溶性的特性）。
技术通用性也非常重要
经纬：所以从Amyris后续的路径来看，创业公司还是要考虑技术的通用性、延展性对吗？一般会去规划比较多的管线？像Amyris从生物燃油到维生素E的原料，其实是一大类。
陶勇：对，因为这些物质从化学特性上来说是很类似的，当然这包括两个层面，一个是商业模式的平台性，一个是底盘细胞的技术平台。Amyris做了这么多年，他在酵母平台上就可以扩展产品管线，这也是平台公司的好处，很多底层技术是可以通用的，支持做出各种各样的终端产品。角鲨烯做完，他还可以做胆固醇，甚至做虾青素和番茄红素等。
如果一家公司只做一个产品，技术没有延展性，那他的发展空间肯定是非常有限的。所以需要有比较多的管线，增加最终成功的概率。
陶勇实验室虾青素项目全产业链
经纬：您觉得在策略上，是多管线并研发，还是集中在一两条把它做成更好？
陶勇：我会认为做多管线更好，因为鸡蛋不能放在同一个篮子里面，如果太集中，当那条管线，因为某个关键靶点或者某个我们未知的原因，导致研发遇阻了，在短期内也很难解决，那样的话公司就很危险。
经纬：之前投资圈有一种分类，把一些用传统办法筛选菌株的合成生物学公司，归为第一代公司（例如凯赛华恒），把用计算机算法等自动化方法筛选菌株的，列为第二代公司（例如Zymergen、Ginkgo），他们可以更大规模和探索新菌株，这种观点会认为更大的前景在第二代公司，您怎么看？
陶勇：这个问题的本质在于，第二代公司到底能释放出什么样的价值。从我个人的经验来看，我原来从不说自己是做合成生物学的，而是做代谢工程的，代谢工程就是很传统的，就是这种第一代公司。所谓第二代公司，的确更全面了，有自动化的技术、有模型，但是如果在原始数据积累不够的情况下，建立不可靠的模型并且指导研发，不仅无法加快研发进展，很可能还会把研发方向带偏。
我觉得合成生物学更多的是一种理念，就是用工程学的方法来做。所谓第一代的方法，就是用科学家的经验，来构建一个东西，这个图谱会很成熟；到了所谓的第二代公司，实际上它还是在用第一代的东西做，只是可使用的工具更多了。
这些年有很多新的技术，像基因编辑、精准重组等等，有了这一系列工具以后，就可以测试更多的模型，但是模型只有做成了以后，才知道对不对，并且对生命体的模型预测具有很强的局限性，一个模型对一个菌株有用，对另一个可能就没用了。总之，需要基于更多数据，然后进行更多分析，这样可以扩展我们的认知边界，更系统地去研发新产品。
如何看待监管？
经纬：另一个踩坑点，刚刚您也提到会遇到法律法规的问题，目前中国的监管偏严格，欧洲可能比较开放，美国有一套体系去管，如何从监管角度来看选品问题？
陶勇：基因编辑技术在药品方面的应用是比较成熟的，像胰岛素这些产品，如果只用天然的是很难满足需求的，而且从动物身上提取也很残忍。所以工程菌株生产及应用都有相应的申报流程，此外在医药中间体方面的应用，法规上一般也是比较开放的。
对于食品领域的应用，美国和欧盟的规定都很清楚，基因工程菌株来源的食品、保健品和饲料添加剂是允许使用的，需要经过一系列的申报审批，中国当前已经有许多试行的政策，未来会有更加成熟和明确的法规。
对于化工品领域，监管的比较少，竞争的核心还是谁的效率高，像凯赛的二元酸和华恒的丙氨酸，生产用的都是基因工程菌株。总体上来看，化工品和医药中间体面临的监管问题会比较少，终端药品和农牧业食品领域的应用需要面临一些法规的不确定性。
合成生物学的当下和未来
经纬：往前看，您觉得最近1~3年的维度内，合成生物学有哪些里程碑式的技术突破？例如很多年前像CRISPR Cas9算是里程碑式的突破。
陶勇：我觉得一个重要突破是AlphaFold（通过机器学习正确预测蛋白质结构）。AlphaFold实际上去年才开始热起来，以AlphaFold为基础进行酶的设计和定向进化，可以做出新的代谢路径，或者合成一个新的产品。
合成生物学最关键的地方在于，在市场上要想真正的领先，就要做出别人做不出来的东西，AlphaFold提供了这种可能性。它可以把一些原来做不出来的反应，通过对酶的结构预测和设计，来做出新的产品，或者突破原来一些产品天然的产量限制，因为生物合成实际上是多步反应，不是从原料经过一步，就到最终产品，可能需要经过三步、五步、十步或二十步等，步骤越多，产量和得率就越低。如果能通过设计新的酶，来优化步骤，可以大大增加产量和原料转化率。
这里面的运作原理是，我们会把各个步骤模块化，比如程序上是123456步的反应，你可以123是一个模块，456是一个模块，但你到底是按12一个模块，还是123是一个模块，甚至1234是一个模块，没有人告诉你答案，所以在设计模块的时候，有主动地选择和被动的设计。
模块与模块之间的优化需要衔接得特别好，就像是齿轮之间需要衔接好机器才能运转的快一样，而在中间起协调作用的就是酶，如果它出问题了，或者效率不够高，就会使有毒有害中间体积累，导致最终产量很低，而AlphaFold能把这些关键零件设计出来并且提高效率，从而给模块化的设计和组装提供更多的可能性，甚至减少某些模块中的步骤数从而提高整个模块的效率，毕竟合成生物学的核心价值是创造，AlphaFold能够帮助我们解决自然进化不能搞定的问题。
经纬：从国家战略的角度来说，无论是中国还是美国，都把合成生物学提到很高的战略地位。您觉得未来1~3年，有哪些方面的进展能令合成生物学再上一个台阶？
陶勇：我们国家对合成生物学的支持力度还是相当大的，实际上比国外的支持强度还要高。大部分人都认识到合成生物学对中国来说是一个机会，国内外的技术差距不大，因为大家都是站在起跑线附近，不存在谁很难追赶谁的问题。
从关键菌种的设计到优化，我们国家的很多科学家和公司都做了大量的工作，未来会影响到生活的方方面面，很多国家级的合成生物学重点专项和绿色生物制造重点专项，都是在支持这个领域的发展。另一方面，相关的法律法规也在逐渐跟上，有些菌种已经在安全性方面获批，会有越来越多的产品上市，这是大趋势，方向不会有问题。政府的持续支持和法规的完善会使合成生物学的发展进入快速通道。
经纬：某种程度上说，就像中国的电动车，在原来汽车的发动机、变速箱这些领域，中国想追赶比较难，但电动车完全换了一个技术平台，大家完全是站在同一个起跑线上。合成生物学是不是也一样，有一个弯道超车的机会？
陶勇：对，比如说在化工领域，国外在传统石化产业上发展了一百多年，市场的需求不变，但是很多传统石化产品都可以用合成生物技术重做一遍，并且采用的是低成本和可持续的绿色生产方式，来替代传统的化工生产。
而且，我们用合成生物学还可以做以前不敢想象的东西，就像前面提到的AlphaFold这样的技术，可以协助我们做出原来很难实现的反应，进而做出传统技术做不出来的产品。在这些方面，国外就没有多少比我们先进的经验了，大家面对的都是一个全新的领域。
当然，合成生物学虽然看起来很新，但实际上它又是老赛道，本质上解决的是物质生产的问题，合成生物学可以说是一种理念，它是把一种新的理念，放在了传统的生物技术里面，让它更有效，这点和汽车产业有些类似。
陶勇博导（中）
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