本文来自微信公众号：学术经纬（ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，原文标题：《基因编辑先驱疯狂计划：6年内“复活”猛犸，用CRISPR给地球降温》，头图来自：unsplash
在电影《侏罗纪公园》中，科学家利用恐龙血液中的DNA让恐龙复活，重建了一个惊心动魄的恐龙世界。但事实上，绝大多数科学家都相信：由于DNA在理论上只能保存100万年，远远不及恐龙生存的年代，因此复活恐龙这件事永远也无法实现。
但是，如果希望复活的对象变成了灭绝不久的物种，情况可能就不一样了。就在不久前，“复活猛犸”的消息再次引起关注。一家美国初创公司计划在6年内生产出拥有猛犸性状的杂交象——或许数年后，我们将见证大象在北极冰原漫步的魔幻场面。
一
主持这个接近于科幻的项目的，是哈佛大学医学院的George Church教授。作为基因测序和基因编辑的先驱，这位留着标志性大胡子的遗传学家曾因在CRISPR技术中的贡献被视作诺贝尔奖的大热门；与此同时，他的一系列超前想法也时常受到人们的热议。6年前，Church教授就利用CRISPR对猪胚胎进行基因编辑，试图打造能用于人类器官移植的转基因猪。
▲George Church教授（图片来源：Church教授个人官网）
作为Church教授下一个“科幻”计划的主角，猛犸曾是称霸冰原的巨兽，它们曾与古人类共同生存数万年，却在1万年前的气候变化中衰落，最终走向灭绝。近些年来，人们已经从西伯利亚的冰原之下挖掘出不少猛犸遗骸。由于寒冷的气温和冰封的冻土抑制了微生物的活动，其中一些埋藏数万年之久的猛犸在出土时仍然保存着较为完好的肉体——当然，一同保留至今的，还有猛犸的DNA。
低温为抑制DNA的降解创造了绝佳的环境。2008年，宾州州立大学的研究团队就在《自然》杂志上宣布：他们从猛犸的毛发中，获取了猛犸的部分基因组信息。这样的突破让Church教授产生了浓厚的兴趣。2013年，Church教授就首次公开讨论了“复活猛犸”的设想。而在今年，一家名为Colossal的初创公司横空出世。这家由Church教授参与创建的公司已经获得了1500万美元的种子轮融资，计划在6年内让“猛犸”重见天日。
二
确切地说，该公司的目标并不是从零开始复原猛犸，而是使用猛犸的DNA基因片段对亚洲象进行基因编辑。毕竟，尽管保存条件较好，但要获取猛犸完整的细胞核依然十分困难。相比之下，如果目标只是其中的部分基因片段，可行性就提升了很多。
据此前的研究，作为有着共同祖先的近亲，亚洲象与猛犸只有140万个DNA序列的差异，由此造成的结果是，两者在大约1600个蛋白质编码基因上存在差异。当然，研究团队并不需要修改所有这1600个基因。曾在Church教授实验室担任博士后的Eriona Hysolli（目前在Colossal公司工作）已经和同事找到了约60个与猛犸性状关系密切的基因，它们使得猛犸拥有了浓密的毛发、厚层皮下脂肪等关键特征。
目前，Colossal公司的计划是利用CRISPR技术对亚洲象的胚胎进行基因编辑，插入近50个与耐寒性状相关的猛犸基因。在Church教授看来，这样的操作足以让生存在东南亚、南亚热带地区的亚洲象具备耐寒能力，在西伯利亚冰原上生存。
▲相关阅读：猛犸如何走向灭绝，《自然》回答百年谜题（图片来源：Thomas Quine, CC BY 2.0）
从原理上看，上述操作似乎算不上复杂。但实际上，由于操作对象是大象，Church教授等人将面临很多不确定性。首先，此前从未有人获取过大象的卵子，因此他们也提出了备案：将普通的亚洲象细胞诱导为干细胞，随后在实验室中形成用于基因编辑的胚胎。
而获得包含猛犸基因的胚胎，只是杂交象诞生的第一步。Colossal公司将面临的下一道障碍，是让胚胎发育成胎儿。出于伦理考虑，他们放弃了雌象代孕的想法，决定用人造子宫孕育小象。
2017年，费城一家医院的研究团队开发出人造子宫，一只早产的小羊成为这个子宫的首位使用者，在其中顺利生存了4周。而Church教授表示，目前他们已经利用干细胞诱导分化出了子宫内膜细胞。他们的目标是将杂交胚胎移植到人造的子宫内膜中后，让胚胎在这个人造子宫中发育，直至培养成能够落地的胎儿。按照Colossal公司的时间表，这个杂交胎儿将在6年后诞生，而成长为成年个体还需等待至少10年。
三
从提出设想到今天，“复活猛犸”的想法总是充满了争议。而在Church教授看来，他们开展这个项目有着深刻的意义：缓解北极变暖的趋势，以及保护濒危物种。
在全球变暖的背景下，北极地区面临着尤为严峻的形势。除了海冰融化，西伯利亚等高纬度地带的多年冻土层也开始消融。这个过程造成的最直观影响是，强有力的温室气体甲烷从冻土中大量释放，从而形成正反馈，让全球变暖愈加严峻。
在Church教授看来，如果象群可以在西伯利亚地区生存，它们对生态系统的改造能有效逆转冻土的消融，从而控制升温。而造成这一变化的核心原因，是地面对阳光吸收率的改变：一方面，象群会折断一些较小的树木，这些深色的树木会造成当地地吸收更多阳光；另一方面，它们能将苔原转化为吸收光照能力更弱的草地，从另一个角度降低西伯利亚地表的温度，减少冻土融化。
对于Colossal公司而言，这项技术的另一个意义在于，帮助那些面临灭绝风险的物种扩大栖息地、提高遗传多样性。目前，亚洲象处于濒危状态，它们面临着两大生存危机：疱疹病毒的侵袭，以及人类活动造成的栖息地减少与碎片化。而那些能适应寒冷环境的杂交象，则将在西伯利亚拥有广阔的生存空间。
目前，Colossa公司的野心不仅停留在这些亚洲象身上。他们还希望在未来通过基因编辑技术，帮助更多濒临灭绝的物种重获生机。
当然，对于Colossal公司的设想，并非所有人都表示认同。毕竟，生态系统往往牵一发而动全身。对于西伯利亚地区而言，无论是这些庞然大物的突然出现，还是对当地植被类型的改变，都可能引起未知的后果。此外，遏制气候变化已经迫在眉睫，但这个耗资巨大的工程要见成效，即培育出大量成年的杂交象，即使按照Colossal公司的乐观估计，也需要至少20年。加拿大卡尔顿大学的助理教授Joseph Bennett就表示，相比于这种耗费巨大、影响无法预知的项目，减少排放才是抑制全球变暖的根本因素。
无论如何，这个获得了1500万美元融资的项目已经启动，那些披着长毛的大象是否会降临世间，也将在几年之后揭晓。而关于人类应如何使用基因编辑技术的讨论，无疑仍将继续。
参考资料：
[1] A New Company With a Wild Mission: Bring Back the Woolly Mammoth. Retrieved Sept 13, 2021 from https://www.nytimes.com/2021/09/13/science/colossal-woolly-mammoth-DNA.html
[2] Lab-grown woolly mammoths could walk the Earth in six years if geneticist’s new start-up succeeds. Retrieved Sept 13, 2021 from https://www.cnbc.com/2021/09/13/geneticist-george-church-gets-funding-for-lab-grown-woolly-mammoths.html
[3] George Church: De-Extinction Is a Good Idea. Retrieved Sept 1, 2013 from https://www.scientificamerican.com/article/george-church-de-extinction-is-a-good-idea/
[4] Woolly mammoth rising: can we bring extinct animals back to life? Retrieved Mar 18, 2013 from https://www.theverge.com/2013/3/18/4119062/can-deextinction-bring-back-the-mammoth-passenger-pigeon-thylacine
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